破解CDE“人皮令”的關(guān)鍵在這里！

關(guān)鍵詞：皮膚組織；離體人皮膚；豬皮膚；體外透皮試驗；皮膚屏障完整性試驗；全身經(jīng)皮給藥系統(tǒng)；Skin tissues；Ex Vivo Human Skin；Pig Skin; In Vitro Skin Permeation Test,IVPT；Skin Barrier Integrity Test；Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS；

2025年6月，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation, CDE）公布了《局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告。其中，體外透皮試驗（IVPT）關(guān)于皮膚（Skin tissues）模型選擇較征求意見稿有了重大變革！由首-選豬皮膚（Pig Skin）變?yōu)榱酥徽J(rèn)離體人皮膚（Ex Vivo Human Skin），即“人皮令"的名稱由來。

圖片來源：參考文獻[1]

那么，何為體外透皮試驗，又為何要首-選離體人皮膚（Ex Vivo Human Skin）為試驗?zāi)Ｐ湍兀?/p>

01    何為體外透皮試驗（In Vitro Skin Permeation Test,IVPT）

體外透皮試驗（In Vitro Permeation Testing, IVPT）是評估全身經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS）制劑有效性的方法之一，另一種即為體內(nèi)法。與傳統(tǒng)體內(nèi)給藥模式相比，全身經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS）在避免肝首過效應(yīng)、非侵入性給藥方式及長期維持穩(wěn)定的血藥濃度等方面具有顯著優(yōu)勢；同時，已有較多試驗數(shù)據(jù)表明體外透皮試驗與常規(guī)體內(nèi)試驗具有同樣重要的參考價值[2]。因此，體外透皮試驗（In Vitro Permeation Testing, IVPT）是皮膚制劑藥物不-可或-缺的研究方法之一！

體外透皮試驗（IVPT）研究可用于評估局部用藥中活性成分在皮膚作用部位或附近的釋放速率與程度，并可用于表征和比較受試局部制劑與參比制劑中藥物生物利用度的速率與范圍[3]。IVPT可以精確測量化合物在各個皮膚層的分布、滲透量和滲透速率，便于探索早期藥物吸收階段的皮膚滲透性差異。該方法避免了動物活體的引入，符合3R原則；也可用于評估外用藥品的生物等效性（Bioequivalence, BE）；此外，若結(jié)合體外釋放試驗（In Vitro Release Testing, IVRT)數(shù)據(jù)，可以為皮膚局部外用藥物處方等同性評價中的微觀結(jié)構(gòu)特性（Q3）的等同性評價提供重要的證據(jù)[4]。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

IVPT常用于輔助早期藥物篩選、皮膚制劑開發(fā)及優(yōu)化、生物等效性（Bioequivalence, BE）評估及藥品或化妝品安全性評估等幾方面。

02    IVPT皮膚使用相關(guān)指導(dǎo)原則要求

早在2018年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心（Center for Drug Evaluation, CDE）就在《新注冊分類皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）》提出了“體外透皮試驗建議參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作"。在此之后，2025年6月，CDE公布了《局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告，其中關(guān)于IVPT部分就皮膚模型、取材、時間、溫度及厚度等有了明確的規(guī)定。此外，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）及日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）均對IVPT皮膚模型選擇等方面有著相同或不同的要求。

?? 皮膚來源 

CDE：離體人皮膚

FDA：離體人皮膚

EMA：離體人皮膚

PMDA：離體動物皮膚（大鼠、小鼠或豬）

 ?? 皮膚溫度 

CDE：32℃±1℃

FDA：32℃±1℃

EMA：32℃±1℃

PMDA：32℃±0.5℃

 ?? 皮膚類型 

CDE：所有供體皮膚應(yīng)以一致的方式制備，并保持相對一致的厚度。

FDA：建議所有使用的皮膚均來自同一來源

EMA：應(yīng)選用不同供體的皮膚樣本。每次重復(fù)實驗時，測試配方、參照配方和對照配方需使用同一供體皮膚進行檢測，理想情況下應(yīng)取自相鄰部位。

PMDA：腹部或背部等

 ?? 屏障完整性（Skin Barrier Integrity Test）

CDE：每次試驗前后應(yīng)檢測皮膚完整性。

FDA：應(yīng)評估角質(zhì)層的完整性

EMA：每次實驗前應(yīng)檢查皮膚完整性

PMDA：應(yīng)保證皮膚屏障功能完整性

 ?? 供體數(shù)量 

CDE：建議采用多個皮膚供體（如 4~6 個）

FDA：建議采用多個皮膚供體（如 4~6 個）

EMA：皮膚供體數(shù)量不應(yīng)少于12例

PMDA：未明確指示

 ?? 試驗時間 

CDE：48小時

FDA：48小時

EMA：不超過24小時

PMDA：不超過24小時

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)僅日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）允許使用離體動物皮膚，且范圍包含了大鼠、小鼠和豬，其余中國CDE、美國FDA和歐洲EMA三個機構(gòu)對于IVPT試驗的皮膚來源都明確規(guī)定為離體人皮膚（Ex Vivo Human Skin），這便對研發(fā)測試機構(gòu)提出了新挑戰(zhàn)：

①皮膚供應(yīng)鏈管理：需建立合法、符合倫理、穩(wěn)定的離體人皮來源；確保皮膚質(zhì)量（如年齡、解剖部位）符合要求。

②試驗設(shè)計復(fù)雜化：人皮來源至少需要來自4~6個不同人供體，每個供體至少4個皮膚樣本，皮膚獲取難度顯著增加，實驗周期和難度也顯著增加。

③成本斷崖式增高：離體人皮來源稀缺、保存條件苛刻，單次實驗成本遠超動物皮膚或人工膜。

03    IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

因此，優(yōu)秀的供應(yīng)商應(yīng)急客戶之所急，想客戶之所想。其中，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，緊跟國家機構(gòu)步伐，面對“人皮令"的嚴(yán)苛要求，利用中美兩地設(shè)立了研發(fā)和生產(chǎn)實驗室的優(yōu)勢，在過去的積累下，可為科研機構(gòu)提供完-全合法、合規(guī)且高質(zhì)量、可溯源的離體人皮膚組織，直擊監(jiān)管痛點，解決供應(yīng)難題！

IPHASE離體人皮膚具有以下優(yōu)勢：

【合規(guī)性】離體人皮膚組織均由正規(guī)渠道獲得，來源清晰可溯源。

【高質(zhì)量】IPHASE離體人皮膚完-美模擬人體皮膚屏障，保留表皮和真皮結(jié)構(gòu)，標(biāo)準(zhǔn)化皮膚厚度（0.25-1mm），批次一致性高。

【嚴(yán)質(zhì)控】IPHASE離體人皮膚來源清晰，可提供完整供體檔案（年齡/種族/性別）、全套血清學(xué)檢測報告(HIV/HAV/HBV/HCV)和實驗前屏障完整性檢測指標(biāo)。

【靈活性】可根據(jù)客戶特殊需求，提供特殊部位皮膚組織定制服務(wù)，且客戶可根據(jù)試驗需求自行修飾所購皮膚組織大小，試驗更靈活。

【高標(biāo)準(zhǔn)】IPHASE離體人皮膚嚴(yán)格遵守國內(nèi)CDE及國際FDA、EMA和PMDA等各方指導(dǎo)原則要求，滿足全球申報需求。

除了離體人皮膚外，IPHASE也在PMDA的要求下準(zhǔn)備了高質(zhì)量、多批次、嚴(yán)質(zhì)控的離體動物皮膚，包含猴、犬、大鼠、小鼠及豬皮膚組織，以滿足不同客戶的多類研發(fā)需求！

參考文獻：

【1】國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

【2】OECD: "428-Guideline for the Testing of Chemicals-Skin Absorption: in vitro Method." Paris, 2004.

【3】FDA: In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs. October 2022

【4】藥明康德公眾號：《體外透皮試驗（IVPT）在皮膚外用制劑開發(fā)中的應(yīng)用》

【5】局所皮膚適用製剤(半固形製剤及び貼付剤)の処方変更のための生物學(xué)的同等性試験ガイドライン（2010 年 11月）