血漿在新藥研發(fā)中的應(yīng)用

血漿是血液的重要組成部分，其主要成分是水、血漿蛋白、葡萄糖、激素、礦物離子以及多種水解酶等。在新藥研發(fā)過程中，血漿除了可作為空白基質(zhì)，考察分析方法的準(zhǔn)確性和可靠性外，更重要的作用是作為試驗系統(tǒng)，研究化合物在血漿中的穩(wěn)定性和藥物與血漿蛋白的結(jié)合情況，為成藥性研究提供數(shù)據(jù)支持。

1    血漿在ADME研究中的應(yīng)用

1.1血漿在蛋白結(jié)合研究中的應(yīng)用

藥物蛋白結(jié)合率的測定是新藥開發(fā)過程中的一項重要工作，藥物的血漿蛋白結(jié)合程度不但會影響到藥物的處置特征，而且還和藥物的藥理作用息息相關(guān)。普遍認(rèn)為，只有游離藥物才能被組織攝取、被清除器官消除，并且能結(jié)合到藥理作用靶點或是組織蛋白來控制其藥理作用的發(fā)生，而結(jié)合的藥物需先從藥物-蛋白結(jié)合物中解離才能進入上述過程。

血漿中與藥物結(jié)合的蛋白主要有白蛋白（Albumin，65KDa）、脂蛋白（Lipoprotein，200~3400 KDa）、a1-酸性糖蛋白（Alpha acid glucoprotein，44KDa）。血漿蛋白不但可維持血液滲透壓平衡，而且還可通過特異性/非特異性結(jié)合的方式轉(zhuǎn)運外源或內(nèi)源性的物質(zhì)。白蛋白是血漿中含量最高的蛋白，是主要的藥物結(jié)合蛋白。通常，白蛋白對酸性藥物具有更高的親和力。血漿中a1-酸性糖蛋白的含量小于0.1g/L，堿性藥物更傾向于與a1-酸性糖蛋白結(jié)合。脂蛋白的主要生理作用是合成及轉(zhuǎn)運內(nèi)源性脂肪酸，如甘油三酯、磷脂和膽固醇等，但也發(fā)現(xiàn)其在親脂性和/或堿性藥物的蛋白結(jié)合中發(fā)揮著重要作用。此外，各種特異性的蛋白也參與了血漿中某些內(nèi)源性化合物（包括激素）的蛋白結(jié)合和轉(zhuǎn)運。

1.2 血漿在穩(wěn)定性研究中的應(yīng)用

在血漿中存在著多種水解酶，如膽堿酯酶、醛縮酶、脂肪酶、脫氫肽酶、堿性和酸性磷酸酶等，倘若待研究的化合物對這些酶中的一種具有親和力，并且在合適的位置上具有可被水解的基團，那么該化合物在血漿中就能被分解，從而影響生物測試結(jié)論的準(zhǔn)確性或者使其在體內(nèi)達不到有效的治療濃度，故評價藥物的血漿穩(wěn)定性至關(guān)重要。 

一些含有特定官能團的化合物在血液中易分解，這些官能團主要有酯基、酰胺、內(nèi)酯、氨基甲酸酯、內(nèi)酰胺、磺酰胺以及肽類結(jié)構(gòu)等。而不穩(wěn)定的化合物常常具有較高的清除率和較短的半衰期，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)不佳。如果在新藥研發(fā)過程中只關(guān)注化合物的肝代謝穩(wěn)定性而忽視其血漿穩(wěn)定性，就可能無法有效地解決化合物的體內(nèi)穩(wěn)定性問題。

2    影響血漿特性的主要因素

高質(zhì)量的血漿供應(yīng)是確保試驗結(jié)果穩(wěn)定、可靠的前提，血漿的特性是影響ADME研究的主要因素。

① 動物種屬差異。不同種屬動物的血漿存在較大差異。

② 性別差異。同一種屬雌雄動物血漿中的蛋白濃度存在差異。

③ 年齡差異。血漿容量及其組成隨年齡而改變，不同年齡的動物其血漿容量和蛋白含量可能會存在差異，故年齡是影響血漿特性的一個重要生理因素。

④健康狀態(tài)。動物的健康狀態(tài)會嚴(yán)重影響到血漿中蛋白的含量，如機體某些組織發(fā)生病變，可能會導(dǎo)致血漿中某些蛋白含量的下降。

3    IPHASE產(chǎn)品優(yōu)勢

IPHASE/匯智和源根據(jù)血漿蛋白結(jié)合試驗和血漿穩(wěn)定性試驗的特點，篩選出了符合試驗要求的專屬血漿，為試驗的順利進行提供了保障。

l 多種屬

本公司可提供猴、犬、大鼠、小鼠等種屬不同抗凝劑的血漿，滿足客戶需求。

l 特定采血方式

本公司提供的血漿均通過心臟采集的血液分離而來，更適用于血漿蛋白結(jié)合試驗。

l 安全性

采集血漿的動物均經(jīng)過傳染源的檢測，使用更安全、放心。

l 溯源性

本公司血漿產(chǎn)品均可提供溯源性證明，為客戶免除了后顧之憂。

l 質(zhì)控數(shù)據(jù)齊全

本公司使用陽性藥來評估血漿質(zhì)量，保證了試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。

表1 華法林在不同種屬血漿中的蛋白結(jié)合率

表2 陽性藥在血漿質(zhì)量評估中的使用

l 可定制

除常規(guī)種屬血漿外，本公司還可根據(jù)客戶需求，提供特殊種屬血漿的定制服務(wù)。

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匯智和源，致力于為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及生命科學(xué)研究機構(gòu)提供高品質(zhì)的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research"。